studio clinico retrospettivo osservazionale su 23 casi di tumore della testa e del collo

TITOLO
Il Metodo Di Bella MDB, in uno studio clinico retrospettivo osservazionale su 23 casi di tumore della testa e del collo , ha migliorato la sopravvivenza, la risposta obiettiva e il performance status

Autori
Dr Giuseppe Di Bella
Dr Biagio Colori

Ente o istituzione di appartenenza
Fondazione Di Bella “Rizzoli”Institute, Scientific Research and Care Institute

Indirizzo per corrispondenza
e-mail: posta@giuseppedibella.it
Telefono 051 239662 ; 051 230369 ; - Fax 051 2961238
Indirizzo postale Via Marconi N°51 CAP 40122 Bologna - Italia

Parole chiave:
head-neck cancer ,MDB, somatostatin; octreotide; melatonin; retinoids; vitamins E, C,D3; chondroitin sulfate; Bromocriptin; Cabergoline

L’impiego sinergico di: Somatostatina e/o l’analogo Octreotide, inibitori prolattinici, Melatonina, Retinoidi, Vitamina E, Vitamina D3, Vitamina C, Calcio, Condroitinsolfato , dosi minime di ciclofosfamide per os,(50-100 mg /die) in 23 casi di carcinomi della testa e del collo, ha consentito un deciso incremento della sopravvivenza rispetto alla mediane riportate in letteratura per le stesse neoplasie e stadi, unitamente ad un evidente miglioramento della qualità di vita, risposte obiettive parziali o complete e, in alcuni casi, la guarigione completa e stabile con recupero funzionale.
Vengono discussi il razionale e i meccanismi di biologia molecolare della terapia che esercita un effetto differenziante, apoptotico, antiproliferativo, antiangiogenico, antimetastatico, preservando ed esaltando, al contrario della chemio e/o radioterapia, il trofismo e la funzionalità di organi, tessuti e l’omeostasi immunitaria e antitumorale.
Questo risultato, ottenuto in assenza di rilevante tossicità, documenta l’efficacia di questa multiterapia biologica (Metodo del Prof. Luigi Di Bella o MDB) ed è conforme ai positivi risultati già pubblicati sull’uso del MDB in varie patologie neoplastiche .
Riteniamo utile segnalare i casi per invitare ad un maggiore interesse sulle possibilità aperte da questa multiterapia biologica.
 

Si presentano 23 casi di tumori della testa e del collo, che con MDB hanno ottenuto un rapporto nettamente più favorevole tra tossicità e risposta terapeutica rispetto alle 3 terapie convenzionali. La tossicità è sempre stata di grado lieve , comunque transitoria e facilmente trattabile .
Si è così conseguito in termini di sopravvivenza performance status,e risposte obiettive,un evidente miglioramento rispetto ai consueti protocolli terapeutici previsti per queste varietà neoplastiche.
Sono riportati i componenti della terapia biologica MDB e le risposte al suo trattamento. Si descrive in estrema sintesi il razionale del MDB, documentandone, col riscontro nella letteratura, le basi scientifiche ed evidenziandone i meccanismi d’azione di biologia molecolare, la risposta clinica, il favorevole profilo tossicologico .
Le patologie trattate sono accomunate dall’appartenenza all’ambito specialistico ORL , anche se sono difformi come caratteristiche istologiche e immunoistochimiche . Questa difformità anche, per le risposte costantemente migliori delle terapie consuete, evidenza la capacità del MDB di interagire efficacemente sui denominatori comuni del cancro: la proliferazione afinalistica e incontrollata e le capacità mutagena del fenotipo neoplastico.
Maggiore efficacia e rapidità di risposta si è osservata nei casi trattati in stadio iniziale e non chemio né radiotrattati in cui il MDB è stato applicato come terapia di prima linea.
 

Nell’ambito ORL non si osservano sensibili difformità di risposte cliniche tra mono o polichemioterapie [Casciato D. et al. 2004;De Vita V. et al. 1993] che possono anche temporaneamente ridurre, con durata media della risposta inferiore a 2 mesi, il volume delle neoplasie. I vari protocolli citolitici, penalizzati da elevata tossicità, non hanno dimostrato alcuna capacità di eradicare la neoplasia, nè di incrementare la sopravvivenza [Rooney M. et al.1985;Ensley J. et al. 1986;Hashimoto Yet al. 2003; Jacobs C, et al. 1990].
Neppure gli anticorpi monoclonali, che agiscono sulle protein-tirosin-chinasi , sui recettori del fattore epidermico di crescita EGFR o del fattore vascolare di crescita VEGFR,o IGFR, hanno consentito sensibili incrementi dell’aspettativa di vita, ma solo marginali miglioramenti difficilmente superiori ai 3-4 mesi, penalizzati comunque da tossicità non raramente di grado elevato.
Probabilmente il miglior risultato sull’ aspettativa di vita è quello conseguito dall’aggiunta del bevacizumab o altri anticorpi monoclonali alla chemioterapia, con prolungamento della sopravvivenza generale media tra i 4 e i 5 mesi.
Il lapatinib, inibisce le componenti tirosin-chinasiche dei recettori ErbB1 ed ErbB2, non raramente sovraespressi anche nei carcinomi della testa e del collo, ma non ha, come gli altri anticorpi monoclonali, la capacità di incrementare sensibilmente la sopravvivenza, né l’intervallo libero da malattia.
In un recente studio clinico con gruppo di controllo, il Lapatinib, nel braccio in cui è stato associato alla Capecitabina, ha portato il tempo di progressione a 36.9 settimane, contro le 19.7 nel braccio con solo Capecitabina (p= 0.00032),confermando i citati limiti.
Nei tumori della testa e del collo la chemioterapia adiuvante post operatoria non ha alcun effetto sulla sopravvivenza libera da malattia o globale [Jacobs C, et al. 1990; Khafif R.A, et al 1991].
Non è stata definita la corretta sequenza di radioterapia, chirurgia, chemioterapia, per l’assenza di vantaggi statisticamente documentati della 4 chemioterapia [Million R.et al. 1994; Perez C.A, et al. 1992].
L’aggiunta di quest’ultima alla radioterapia è ancora in fase di valutazione, e se da una parte sembra che possa migliorare la percentuale di risposta obiettiva, d’altra parte questo risultato è penalizzato da elevata morbilità, decadimento della qualità di vita senza alcun incremento in termini di mediane di sopravvivenza [Laramore G. et al 1992;Hashimoto Y. Et al. 2003 ; Khafif R.A. et al. 1993 ; Perez C.A,et al. 1992 ; Vokes E,et al. 1994].
 

1. Ca laringeo (T1N0M0) squamocellulare infiltrante interessante 2/3 anteriori della CV SN, fino a 1 mm circa dalla commessura anteriore. Regressione completa e recupero funzionale dopo poco più di un anno con MDB. Abbandono della terapia per 14 mesi dopo degenze per fatti vascolari e crisi iperglicemiche. Dopo circa 2 anni di sospensione del MDB recidiva con interessamento della commessura anteriore, estensione sottocordale e controlaterale, fissità della CV SN, assenza di adenopatie satelliti e metastasi(T3,N0,M0). Ripresa del MDB associato a terapia radiante, in remissione completa da dodici anni.

2. CA laringeo (T2N1M0) vegetante della faccia laringea dell’epiglottide, esteso alle corde vocali con limitazione della mobilità. Regressione superiore al 50% dopo sei mesi di trattamento.

3. *Ca laringeo (T3N1M0) infiltrante, sovraglottico, esteso alle CV, commessura anteriore BL con fissità cordale, ha rifiutato la laringectomia,è stato trattato con associazione di MDB e radioterapia. Risposta completa, in assenza di malattia per nove anni circa , fino al decesso per fatti vascolari.

4. *Ca midollare della tiroide (T3N3M1) con ripetizioni polmonari disseminate, linfonodali, condizioni critiche e gravemente scadute all’inizio del MDB, dopo 14 mesi risposta obiettiva del 50% circa, con netto ed evidente recupero del performance status.

5. *Ca Papillare tiroideo (T3N3M1) con multiple ripetizioni polmonari, e ossee. Ad oltre 1 anno dall’inizio del MDB, stabilità della malattia, evidente miglioramento della qualità di vita .

6. *Ca Papillare tiroide (T3N3M1) dopo chirurgia e trattamento con iodio radiomarcato, radioterapia, chemioterapia, in progressione linfonodale mediastinica, polmonare BL disseminata e faringolaringea, con estensione alla muscolatura circostante, disfagia da compressione esofagea. Sottoposta a tracheotomia, dimessa con terapia del dolore nell’agosto 2003, in settembre inizio MDB con regressione di poco inferiore al 50%, buona qualità di vita, 5 risoluzione della disfagia. Ha continuato la cura fino ad ottobre 2008 ed è deceduta per meningite seguita da polmonite.

7. *Ca tonsillare squamoso Dx, (T1,N0,M0), adenopatie e metastasi assenti, non operato, trattato unicamente con MDB, risposta obiettiva superiore al 50%, stabilità da oltre un anno. Buona qualità di vita

8. Ca tonsillare Dx, scarsamente differenziato, (T1,N0,M0), impiego del MDB in funzione neoadiuvante ,operato, non effettuato svuotamento latero-cervicale, e successiva applicazione adiuvante del MDB . Non adenopatia o metastasi, in assenza di malattia da 10 anni

9. Sarcoma del seno max dx., (T3N1M0), inferiormente esteso all’osso alveolare e palatino. Applicazione neoadiuvante del MDB. Intervento non radicale , trattato con MDB in funzione adiuvante ,remissione dal 1996 al 2005, estesa recidiva alla fine del 2006 ( 2 anni circa dopo aver sospeso del tutto il MDB, malgrado le indicazioni di mantenimento di dosi ridotte) . Intervento nel 2007 e ripresa del trattamento MDB, assenza di metastasi ,accenno a lenta progressione locale. Decesso da circa un anno nel corso di una revisione chirurgica.

10. *Ca squamocellulare esofageo (T2N0M0) localizzato al 3° medio. Dopo 3 mesi con MDB miglioramento della qualità di vita e blocco della progressione con stabilità, e recupero della capacità di deglutizione.

11. *Ca esofageo (T2N0M0) squamocellulare scarsamente differenziato cervicale, non trattamenti pregressi. In 10 mesi evidente miglioramento endoscopico, radiologico, soggettivo e clinico con ripresa della deglutizione e buon performance status

12. Ca esofago (T3N3M1),i Carcinoma scarsamente differenziato superficialmente ulcerato con interessamento a 360° dei 5 centimetri distali dell’esofago in prossimità del cardias, inoperabile . Sottoposto a trattamento associato chemio-radioterapico con risposta obiettiva di circa il 50%. Terapia interrotta per gravi complicazioni emorragiche, politrasfuso, dimesso nel giugno 95 con terapia palliativa e antidolorifica domiciliare in condizioni scadenti. Nell’agosto 95 progressione di malattia, nel settembre 95 inizio MDB. Vivente, continua MDB a dosaggi ridotti di mantenimento, in assenza di malattia.

13. Ca vegetante del rinofaringe (T3N2M0) scarsamente differenziato, con parziale rinostenosi e stenosi tubarica omolaterale. Operato nel 1975 di svuotamente LC BL secondo Suarez, radiotrattato in sede rinofaringea, trattato con MDB (senza somatostatina ), in remissione da 33 anni. Al momento modesti dosaggi di MLT e retinoidi come terapia di mantenimento 

14. *Ca adenocistico (T4N1M1), parotide SN, metastasi LC omolaterali, polmonari, esteso interessamento del massiccio facciale. Dopo poco più di un anno di trattamento con MDB regressione polmonare e facciale del 50% .Buona qualità di vita

15. Ca rinofaringe (T3N2M0) ad epitelio piatto altamente indifferenziato esteso dall’ orletto tubarico SN stenosato alla coana e oltre la linea mediana della volta del rinofaringe. Metastasi in 2 linfonodi sottoiugodigastrici omolaterali e uno della catena dello spinale controlaterale. Operato nel 1976 di svuotamento LC. BL secondo Suarez, radiotrattato in sede rinofaringea, trattato con MDB (senza somatostatina )in remissione da 32 anni. Al momento modesti dosaggi di MLT e retinoidi come terapia di mantenimento.

16. Carcinoma della lingua e del pavimento orale (T2N1M0) infiltrante ulcerativo con lesioni linguali e pavimento orale. Non operato trattato con MDB prima durante e dopo radioterapia. In remissione da 14 anni

17. *Carcinoma ulcerato della tonsilla Dx, con estensione extracapsulare a adenopatia satellite (T3N1M0) , ha iniziato MDB in funzione neoadiuvante , e adiuvante immediatamente dopo l’intervento , dopo meno di 1 anno ha ridotto i dosaggi continuando con 10 mg di MLT e un cucchiaio di retinoidi e Vit Dr3 come terapia di mantenimento. In remissione da 11 anni.

18. Carcinoma della parotide SN, NAS-G3 (T2N1M1) operato a 11 anni per cilindroma della parotide Sn e radiotrattato. Recidiva all’età di 34 anni (2004) e parotidectomia radicale con svuotamento omolaterale LC al 3° livello, seguita da chemioradioterapia. Dopo alcuni mesi si è verificata una progressione estesa fino a tutta la loggia pterigoidea, e posteriormente alla branca montante della mandibola con blocco funzionale dell’ATM. Si è accertata anche progressione polmonare disseminata mantellare del lobo inferiore di destra e nodulo di 1,7 cm postero basale del lobo superiore di DX. Dolore sub-continuo e intenso, accentuato dalla masticazione, estremamente difficoltosa. Dopo alcuni mesi una TAC torace documentava una diffusa e massiva progressione polmonare BL Inizio del MDB in ottobre 2005 con riduzione progressiva del danno funzionale e del dolore e ripresa dell’attività lavorativa. Le indagini strumentali evidenziano risposta obiettiva sub totale nella sede della lesione primitiva, e di oltre il 50% a livello polmonare. Alle successive TAC si e’ sempre evidenziata la persistenza di residui noduli polmonari bl , ma i vari controlli CT- PET non hanno evidenziato capatazione del radiocomposto per assenza di attività proliferativi delle lesioni .Continua il MDB buon performance status con attività lavorativa. 7

19. Carcinoma squamocellulare tonsillare G2 (T3N2M0). Nel settembre del 2008 al paziente viene riscontrata, nel contesto del pilastro tonsillare destro, una voluminosa neoformazione solida, espansiva, a maggior asse di 3,7 cm per una estensione craniocaudale di 7 cm., occupante ¾ dell’orofaringe, alcuni linfonodi di 2 cm in sede cervicale omolaterale ed altri di dimensioni aumentate evidenti lungo l’asse nerveo-vascolare controlaterale e nel triangolo cervicale posteriore, bilateralmente. Non viene sottoposto ad intervento chirurgico in quanto affetto da cardiopatia dilatativa post-ischemica. Inizia la terapia biologica MDB nel successivo mese di ottobre e successivamente, e in concomitanza, viene sottoposto a terapia radiante per 30 giorni circa. Continua a oggi il protocollo MDB. che ha conseguito una completa remissione e buona qualità di vita. 

20. Carcinoma squamocellulare mascellare (T3N2M0). Paziente di 90 anni a cui, nel maggio 2010, viene riscontrata una lesione che oblitera quasi completamente il seno mascellare con distruzione ossea completa del pavimento e della parete posteriore e laterale. Linfonodi aumentati di volume (13 mm) in sede latero cervicale dx. A causa dell’estensione della massa tumorale, e dell’età, non viene sottoposta ad alcun trattamento convenzionale, nè chirurgico nè farmacologico e ricorre unicamente alla terapia biologica MDB. Attualmente miglioramento della qualità di vita e blocco della progressione. Stabile.

21. Carcinoma basocellulare presente in sede labiale, estesamente infiltrante i piani muscolari, con carcinosi perineurale (T1N0M0). Nel maggio del 2008 il paziente viene sottoposto ad exeresi ed anche successivamente, in giugno, per allargamento dei margini di resezione che risultano focalmente interessati. Nell’agosto del medesimo anno inizia il trattamento MDB. Attualmente è in remissione completa.

22. Paraganglioma timpano-giugulare trattato chirurgicamente nel 1987 con successiva ( 2004) recidiva locale bilaterale (max. 8 cm.) associata in sede mediastinica di 9 cm. emiparesi Dx. Dal 2006 è in cura con il protocollo MDB e, fino ad oggi, è possibile confermare la stabilità con il blocco completo della progressione. Discreta qualità di vita

23. Carcinoma a cellule squamose infiltrante (T4N2Mx) localizzato all’epiglottide e ipofaringe, con interessamento linfonodale latero-cervicale e sovraclaveare, diagnosticato nel 1997. Il paziente, noto attore, rifiuta l’opzione chirurgica per non compromettere la propria carriera, e applica come terapia di prima linea il MDB associandolo, a radioterapia. In remissione completa fino al decesso avvenuto per altre cause dopo 6 anni .  

* Casi che hanno fatto ricorso ad un tribunale italiano per ottenere gratuitamente l’erogazione del MDB , sottoposti a perizia da parte di 3 CTU,, hanno ottenuta l’erogazione gratuita del MDB per sentenze di merito che hanno documentato evidenti risposte obiettive e netto miglioramento della qualità di vita con MDB .


Farmaci somministrati costituenti il MDB

1) Acido Tutto-Trans Retinoico
Axeroftolo palmitato
Betacarotene
Alfatocoferile acetato
Queste molecole sono miscelate sotto forma di soluzione, formulazione che consente la massima biodisponibiltà, in questi rapporti:
Acido Tutto-Trans Retinoico    0, 5 gr
Axeroftolo palmitato               0, 5 gr
Betacarotene                        2 gr
Alfatocoferile acetato             1000 gr

Si calcola la dose giornaliera in base ai decimali del peso corporeo, per cui un adulto di 70 Kg può assumere 7 grammi di Soluzione 3 volte al dì

2) Melatonina compresse, nella formulazione del Prof. Di Bella, chimicamente complessata nel seguente rapporto: Melatonina 12% Adenosina 51%, Glicina 37% ,somministrata in compresse, in dosaggi dai 20 ai 60 mg al giorno

3) Bromocriptina compresse da 2,5 mg, una compressa al giorno frazionata in ½ compressa mattino e sera

4) Cabergolina compresse da 0,5 mg. Può essere usata sia in abbinamento che in sostituzione alla Bromocriptina, somministrando ½ compressa 2 volte la settimana 9

5) Diidrotachisterolo, Vit D3 di sintesi, 10 gocce prima del pasto insieme alla soluzione dei retinoidi 3 volte al dì

6) Condroitinsolfato, bustine da 800 mg una mattino e sera diluite in acqua

7) Ciclofosfamide compresse 50 mg, da una a due al dì

8) Idrossiurea compresse 500 mg , da una a due al dì in alternativa alla ciclofosfamide

9) Somatostatina, peptide di 14 aminoacidi, alla dose di 3 mg giornalieri, iniettata la sera dopo cena, lentamente sottocute oppure in vena, con siringa temporizzata regolata a 12 ore (è indispensabile la somministrazione serale in quanto coincidente col picco notturno dell’increzione del GH e dei fattori di crescita GH-dipendenti)

10) Octreotide, peptide di 8 aminoacidi, in fiale da 1 mg/die con analoga modalità (diversamente si può usare la formulazione ritardo di Octreotide per via intramuscolo agli stessi dosaggi )

11) Vit. C, alle dosi di 2-4 grammi al dì, per bocca

12) Calcio, alle dosi di 2 grammi al giorno, per bocca
 

La terapia biologica neuro-immuno-endocrina del Prof. Luigi Di Bella (MDB) applicata nei casi descritti ha agito mediante un meccanismo d’azione recettoriale, differenziante, apoptotico e antiproliferativo, antiangiogenico totalmente difforme dalle consuete terapie citolitiche. Esso lentamente e progressivamente ha ottenuto risposte obiettive parziali o complete, dimostrando rispetto ai protocolli chemioterapici un’ampia tollerabilità e un favorevole profilo tossicologico oltre ad una risposta terapeutica nettamente migliore in termini di sopravvivenza, qualità di vita e risposta obiettiva.

Discussione Razionale della terapia

Dall’esame esteso e approfondito delle banche dati medico scientifiche emerge chiaramente una frattura tra evidenze scientifiche e protocolli oncologici. Ciò per la mancata valorizzazione in oncoterapia di molecole antitumorali differenzianti , proapoptotiche, antiproliferative, antiangiogeniche, antimetastatiche di ridotta tossicità ed elevato potenziale antiblastico come Somatostatina e analoghi, Melatonina, inibitori prolattinici, retinoidi, vitamine D3, E, C.
L’impiego dell’Ac 13 Cis-retinoico, è stato superato nel MDB dalla migliore tollerabilità e maneggevolezza terapeutica dell’Acido Trans retinoico (ATRA), la cui biodisponibilità, efficacia, tollerabilità ed emivita sono esaltate nel MDB dall’inserimento in una soluzione con Vit E e altri retinoidi (nelle citate proporzioni di 0,5 g. di ATRA, insieme a 0,5 g. di Axeroftolo Palmitato e 2 g. di Betacarotene in 1000 g. di Alfa Tocoferile Acetato, che protegge i retinoidi dall’alta labilità ossidativa.)
La somministrazione continuativa di dosaggi minimi, apototici, non citolitici, e pertanto non mutageni, di ciclofosfamide, grazie all’azione mieloprotettiva, antidegenerativa e trofica su parenchimi e tessuti, della MLT e degli alti dosaggi di Vitamina E, Retinoidi, vitamine C e D3, Folina ha annullato nella quasi totalità dei casi la tossicità midollare da somministrazione continuativa in funzione apoptotica di 50-100 mg giornalieri di Ciclofosfamide , consentendo un graduale recupero e mantenimento di un buon performance status. (Di Bella L.et al.2006; Di Bella G. 2010; Pacini N. et al. 2011; Di Bella L. et al. 1979.).
Nell’esperienza del MDB solo in una ridotta percentuale di casi precedentemente pesantemente chemio-radiotrattati con rilevante tossicità midollare, si può verificare l’opportunità della riduzione a 50 mg il dosaggio di ciclofosfamide e dell’impiego dei fattori di crescita della serie eritrocitaria e granulocitica. Ciò non pregiudica l’effetto della cura ma ne ritarda solamente la risposta apoptotica cui sinergicamente e fattorialmente concorrono tutti gli altri componenti del MDB.
La perdita di differenziazione e la proliferazione sono denominatori comuni di tutte le neoplasie, anche se in misura diversa.
L’espressione recettoriale ubiquitaria della Prolattina [Hooghe R. et al. 1998; Ben-Jonathan N. et al. 2002], e del GH [De Souza I. et al. 1974; Lincoln DT. et al. 1998], rappresenta una degli aspetti del ruolo mitogeno diretto e generalizzato di queste molecole.
La proliferazione cellulare è strettamente dipendente dalla Prolattina, dal GH, massimo fattore di crescita, e da molecole mitogene GH dipendenti, da esso 11 positivamente regolate, come EGF, FGF, HGF, IGF1-2,KGF NGF, PDGF, VEGF, TGF, oltre che da fattori di crescita prodotti dall’apparato gastrointestinale, come VIP, Colecistochinina, e Gastrina.
Sia la proliferazione cellulare fisiologica, che quella neoplastica, avvengono per mezzo di queste stesse molecole, che la cellula neoplastica utilizza in misura esponenziale rispetto a quella sana.
Antidoti biologici del GH, come Somatostatina e analoghi, non riducono solo l’espressione e la trascrizione di fattori di crescita altamente mitogeni, come IGF1-2 [Cashinu S. et al. 2001; Schally AV. et al. 2001; Schally AV. et al 2003], EGF [Held-Feindt J. et al. 1999], FGF [Mentlein R. et al. 2001], ma estendono la loro regolazione negativa ai rispettivi recettori con evidenti riflessi antiproliferativi, e antiangiogenici [Barrie R. et al. 1993; Albini A. et al. 1999; Szepesházi K. et al. 1999; Florio T. et al. 2003; Bocci G. et al. 2007].
E’ noto come l’asse GH-IGF1 abbia una determinante influenza sullo sviluppo biologico neoplastico rispondendo gli IGFR mitogenicamente a IGF.
L’effetto soppressivo della SST e analoghi sui livelli sierici di IGF1, è sia diretto, attraverso l’inibizione del gene di IGF, che indiretto, mediante la soppressione del GH e pertanto della sua induzione epatica di IGF1.
Momenti essenziali dell’angiogenesi, (passaggio centrale della progressione neoplastica) come il GH-induced monocyte chemotaxis ,l’interleukina 8, l’endothelial Nitric Oxide Synthase, la Prostaglandin 2 e fattori di crescita essenziali e sinergici per lo sviluppo dell’angiogenesi, come il VEGF, TGF, IGF1, FGF, HGF, PDGF, sono tutti negativamente regolati da Somatostatina e analoghi [Barrie R. et al. 1993; Wiedermann CJ. et al. 1993; Albini A. et al. 1999; Turner HE. et al. 2000; Vidal S. et al 2000; Cashinu S. et al. 2001; Watson JC et al 2001; Florio T. et al. 2003; Jia WD. et al. 2003; Sall JW. et al. 2004; Arena S. et al. 2007]
L’inibizione dell’angiogenesi, indotta dalla SST, è sinergicamente potenziata dagli altri componenti del MDB, come MLT [Di Bella L. et al. 2006; Di Bella L. et al. 1979; Di Bella G 2010; Lissoni P. et al. 2001], Retinoidi [Hassan HT. et al. 1990; Majewski S. et al. 1994; McMillan K. et al. 1999], vitamina D3 [Mantell DJ. et al. 2000; Kisker O. et al. 2003], Vitamina E [Shklar G. et al. 1996; Tang FY. et al. 2001; Neuzil J. et al. 2002] Vitamina C [Ashino H. et al. 2003], inibitori prolattinici [Turner HE. et al. 2000], componenti della matrice extracellulare [Ozerdem U. et al. 2004; Liu Y. et al. 2005].
Inoltre i componenti del MDB, estendono la loro azione sinergica all’amplificazione gli effetti citostatici, antiproliferativi, antimetastatici della Somatostatina: Retinoidi [Piedrafita FJ. et al. 1997 ; Hassan HT. et al. 1990; Onogi N. et al. 1998; Wang ZH. et al. 1999; Zhang W. et al. 2001; Shimizu M. et al. 2004; Tang XH. 2011] MLT [Cos S. et al.2000; Kvetnoĭ IM. et al. 1986; Maestroni GJ. et al. 1996 ; Mediavilla MD. et al. 1999; Kumar A. 2004] Vit D3 [Barroga EF. et al. 2000; Jensen SS. et al. 2001] 12 Cabergolina e Bromocriptina [Gruszka A. et al. 2001; Ben-Jonathan N. et al. 2002] Condroitin-solfato, componenti della matrice extracellulare [Batra RK. et al. 1997; Pumphrey CY. et al. 2002] Vit E [Shklar G. et al. 1996 ; Israel K. et al. 2000; Malafa MP. et al. 2002; Neuzil J. et al. 2002] Vit C [Murata A. et al. 1982 ; Head KA. et al. 1998].
È stato dimostrato il rapporto causale tra espressione recettoriale del GH e induzione e progressione tumorale, rilevando istochimicamente concentrazioni di GHR ampiamente superiori nei tessuti tumorali, rispetto ai fisiologici, ed evidenziando il potente ruolo mitogeno del GH con indice proliferativo dose dipendente [Lincoln DT. et al. 1998].
Esso è sia diretto, recettoriale, che indiretto, attraverso l’induzione dell’espressione epatica di IGF1, GH dipendente [Friend KE 2000] e degli altri GF. Riteniamo utile insistere sul ruolo determinante dell’asse GH-IGF1 nel comportamento biologico di molte neoplasie. [Murray RD. et al. 2004; Hagemeister AL. et al. 2008].
In un’elevatissima e subtotale percentuale di varietà di cellule neoplastiche sono stati individuati recettori IGF1, che rispondono mitogenicamente al ligando. La Somatostatina esercita l’attività antiblastica sia direttamente sulle cellule tumorali [Lee LT. et al 2008], che attraverso la soppressione del GH, (da cui dipende l’increzione di IGF1 come degli altri fattori di crescita GH dipendenti) oltre che inibendo l’espressione genica di IGF1, [Schally AV. et al. 2001; Barnett P. et al. 2003; Schally AV. et al. 2003; Murray RD. et al. 2004; Sall et al. 2004; Hagemeister AL. 2008; Durand A. et al. 2008; Florio T. 2008;]
Ampiamente documentata è anche l’attività inibitoria della SST su un altro potente fattore di crescita mitogeno, EGF, attraverso molteplici meccanismi: - inibizione dose dipendente della fosforilazione tirosinica indotta dall’attivazione di EGFR da parte di EGF [Pawlikowski M. et al. 1998; Mishima M. et al. 1999; Durand A. et al. 2008; Lee LT. et al. 2008]
- riduzione di EGFR nelle cellule tumorali [Szepesházi K. et al. 1999];
- riduzione dell’espressione di EGF [Held-Feindt J. et al 1999];
- abbattimento della concentrazione plasmatica di EGF [Cashinu S. et al. 2011].

Mitogeni prodotti dall’apparato gastrointestinale, come VIP, CCK, G, sono potentemente inibiti dalla somatostatina e/o octreotide [Kath R. et al. 2000], la cui efficacia è potenziata attraverso un meccanismo sinergico fattoriale con gli altri componenti del MDB.
La letteratura ha pertanto confermato i meccanismi d’azione antineoplastici differenzianti e antiproliferativi, antiangiogenetici e antimetastatici di tutti i componenti del MDB.
La terapia biologica MDB ha consentito un netto miglioramento del performance status, e incrementato nettamente, rispetto alla chemioterapia, in tutti gli stadi, la mediana di sopravvivenza riportata dalla letteratura nelle stesse patologie tumorali e stadiazioni.
Il dato è conforme ai risultati pubblicati su Cancer Bioterapy, relativi all’applicazione del MDB nei NSCLC al 3° e 4° stadio[Norsa A. et al. 2007], nei 13 N.H.L a basso grado ( a prognosi peggiore) [Todisco M. et al. 2001], e nel carcinoma della mammella [Di Bella G. 2008;Di Bella G 2011] .
Essendo il MDB una terapia biologica, non ottiene, come le terapie citolitiche, rapidi decrementi volumetrici, ma piuttosto lente e graduali risposte obiettive, attraverso l’attivazione dei citati target recettoriali, senza alcuna rilevante tossicità. Contrariamente alla chemio non induce, bensì inibisce mutazioni, reazioni ossidative, incremento di radicali liberi o depressione immunitaria, esaltando altresì il trofismo e la funzionalità di epiteli, endoteli, parenchimi e tessuti, della matrice extracellulare, attuando un’omeostasi antiblastica e quelle condizioni biologiche che consentono il prevalere della vita fisiologica sulla biologia neoplastica.
Si può ragionevolmente ipotizzare pertanto che l’applicazione precoce, e come terapia di prima linea di questo metodo, in un organismo non debilitato dagli effetti tossici, mutageni e immunodepressivi della chemio-radioterapia, potrebbe conseguire risultati decisamente più evidenti.
Riteniamo utile segnalare i casi trattati, per invitare ad un maggiore interesse, studio e approfondimento sulle possibilità aperte in oncologia dalla terapia immuno-neuroendocrina, biologica e recettoriale MDB.

Bibliografia della relazione