Carcinoma esofageo squamocellulare

TITOLO
Risposta obiettiva completa di un carcinoma squamocellulare dell’esofago a terapia biologica

Parole chiave:
carcinoma esofago, risposta obiettiva completa, terapia biologica


Autore
Dr. Giuseppe Di Bella


Ente o istituzione di appartenenza
Fondazione Di Bella – Bologna – Italia
Indirizzo per corrispondenza e-mail: posta@giuseppedibella.it
Telefono 051 239662 ; 051 230369 ; - Fax 051 2961238
Indirizzo postale Via Marconi N°51 CAP 40122 Bologna - Italia


Abbreviazioni

ABSTRACT
 

L’impiego sinergico di Somatostatina, Melatonina, Retinoidi, Vitamine C, D3, E, Calcio, Amminoglucidi solforati, dosi minime di ciclofosfamide per os, in un uomo di 70 anni con carcinoma esofageo scarsamente differenziato inoperabile, hanno consentito, dall’inizio della cura nel 1995, ad oggi, una qualità di vita eccellente, e la guarigione con recupero funzionale.
Vengono discussi il razionale e i meccanismi d’azione molecolare della terapia, che esercita un effetto antiproliferativo, differenziante, apoptotico, preservando ed esaltando, al contrario della chemio e/o radioterapia, sia il trofismo e la funzionalità di organi e tessuti , che l’omeostasi immunitaria e antiblastica.
Questo risultato, in assenza di tossicità, documenta l’efficacia di questa multiterapia biologica (MDB) ed è conforme ai positivi risultati già pubblicati sull’uso del MDB nei LNH a basso grado e carcinomi polmonari al 3° e 4° stadio.
Il MDB, senza necessità di ricovero, in assenza di tossicità e senza ridurre minimamente l’attività lavorativa, ha progressivamente e lentamente ridotto e poi eliminato la massa tumorale, ottenendo una risposta obiettiva completa.
Riteniamo utile segnalare il caso per invitare ad un maggiore interesse , studio e approfondimento sulle possibilità aperte in oncologia dalla terapia biologica e recettoriale MDB.
 

Si presenta un caso di remissione completa (RC) con terapia biologica (MDB) di un carcinoma esofageo monitorato dal 1995 ad oggi. Sono riportati i componenti della terapia biologica MDB (Metodo Di Bella) e una sintesi della documentazione, prima e dopo il trattamento MDB.
Si descrive in estrema sintesi il razionale del MDB, documentandone le basi scientifiche, i meccanismi d’azione di biologia molecolare, la risposta clinica, il favorevole profilo tossicologico.

Il carcinoma esofageo
La prognosi nei pazienti con cancro dell'esofago è sfavorevole, meno del 5% sopravvive a 5 anni (Harrison ). L'escissione chirurgica di tutto il tessuto neoplastico macroscopicamente visibile (resezione totale) è possibile solo nel 45% dei casi, e si associa ad una rilevante percentuale di complicazioni e/o mortalità .
La sopravvivenza a lungo termine è raggiunta solo nei pazienti con tumore che coinvolge meno di 5 cm. dell'esofago e che non hanno né ostruzione, né diffusione extraesofagea (T1NoMo). I pazienti con carcinoma esofageo raramente rispondono a questi criteri. La maggior parte dei pazienti muore per la malattia entro 10 mesi dalla diagnosi. L’associazione della terapia radiante (da 5500 a 6000 cGy) con mono o polichemio può conseguire un'apprezzabile, ma temporanea, riduzione della massa tumorale, penalizzata da rilevante tossicità, ma gli studi clinici randomizzati, finora condotti, non hanno evidenziato la capacità di chemio e/o radioterapia di incrementare significativamente la mediane di sopravvivenza.

 

 

 

 

19/4/1995– Viene sottoposto a “Laparotomia esplorativa” con l’intento di posizionare un Port-a-cath utile a consentire una infusione continua di trattamenti chemioterapici ed inoltre valutare l’eventuale possibilità di endoprotesi. 
L’esito dell’intervento è palliativo e accerta l’impossibilità di exeresi chirurgica della neoplasia. 
Referto della laparotomia esplorativa:- “..voluminosa neoplasia esofagea…che invade il tessuto periesofageo ed il diaframma e si diffonde a caduta nel retroperitoneo , sullo stomaco e al pancreas che vi aderisce strettamente. Nel mediastino si palpano e si dimostrano grossolane gittate verosimilmente neoplastiche. Molti linfonodi regionali ed extraregionali sono aumentati di volume.” Considerando la gravità della diffusione locale, toraco-addominale della neoplasia, l’età e le condizioni generali del paziente, si rinuncia a proseguire l’intervento...” 
Viene sottoposto a trattamenti combinati chemioterapici, con riduzione della massa valutabile intorno al 50% (8 cicli 5 FU + mitomicina - 28 cicli radioterapici ) 
In data 28/10/1995 il trattamento viene sospeso a causa di sanguinamento e melena, e non viene ritenuto possibile ripetere i trattamenti chemioterapici e viene dimesso consigliando unicamente una terapia antidolorifica e di supporto. Progressione tumorale. 
Dicembre 1995: Progressione tumorale e inizio MDB 
4/4/96—Viene ricoverato per una Broncopolmonite Basale dx .all’Ospedale “Forlanini” di Roma. 
Diagnosticata una Cardiopatia degenerativa con insufficienza mitralica lieve. 
2/5/96— Viene dimesso, dopo i trattamenti del caso. 
3/4/97—TAC di controllo evidenzia una: “complessiva riduzione dell’ispessimento al 3° distale esofageo : “… l’esame TC del torace e dell’addome eseguito prima e dopo per fusione e.v. di mdc iodato, con tecnica di acquisizione volumetrica, ha mostrato una complessiva riduzione dell’irregolare ispessimento del tessuto periesofageo al 3° distale, in sede sovra e sottocardiale, con interessamento del fondo gastrico. L’area di interesse mostra subire un evidente enhancement alla perfusione del mdc iodato…” 

29/10/97— Ricovero ospedaliero per DISFAGIA
Viene eseguita EGDS + biopsia, per valutare eventuale posizionamento di protesi.
REFERTO: Esplorazione endoscopica negativa dell’esofago prossimale. A livello sovracardiale estendentesi fino sotto il cardias in sede fundica si reperta processo infiltrativo con sensibile riduzione del lume esofageo e lesioni necrotiche. Consistenza dura al prelievo bioptico.
L’istologico della biopsia della zona sovracardiale ispessita e sospetta esclude la presenza di cellule neoplastiche.
ISTOLOGICO : Mucosa gastrica con intensa flogosi acuta e cronica e detriti da fondo di ulcerazioni.
20/7/1998—Eseguita TC Total Body di controllo
TC TORACE :
Esame eseguito dopo somministrazione di mdc. Non evidenti alterazioni tomodensitometriche di tipo focale a carico dei parenchimi polmonari. Evidenza di aree disventilatorie in sede basale sn; Non evidenza di linfoadenopatie di rilevanza clinica a carico delle principali stazioni linfonodali mediastiniche. Non versamento pleurico.
TC ADDOME:
Le scansioni eseguite con acquisizione volumetrica a partire dal terzo distale dell’esofago evidenziano un ispessimento parietale del tratto esofageo esaminato, con marcato enhancement delle pareti, non evidenza del lume, contatto con la parete dell’aorta ascendente; non evidenti significative linfoadenopatie loco—regionali

 

 

28/1/1999— TC Total Body di controllo
REFERTO : TC TORACE - ADDOME E PELVI:
Non si apprezzano lesioni tomodensitometriche a focolaio. Il sistema ventricolare è in asse non dilatato. Addensamento parenchimale a margini lievemente sfumati in sede basale paracardiaca posteriore dx.
Ispessimento e disomogeneità dell’esofago toracico e trans—diaframmatico con aspetto fortemente sfumato ed irregolare e conseguente riduzione del lume del viscere. Aumento di densità del grasso periviscerale nel tratto sottodiaframmatico. Si apprezzano alcune adenopatie di Ø ai limiti della norma in sede pre e retrocarenale azygotica.
Lo studio del fegato non permette di evidenziare lesioni tomodensitometriche a focolaio in atto. Nulla da segnalare a carico della colecisti. Non significative alterazioni a carico del pancreas, in involuzione adiposa. Non alterazioni a carico della milza.

 

 

1/10/2000—Ricovero ospedaliero per episodi di MELENA
Diagnosi: Emorragia acuta e anemia acuta post-emorragica
Eseguita EGDS - REFERTO:
Agevole introduzione dello strumento endoscopico. Negativa esplorazione dell’esofago prossimale.
A livello del 3° distale si osserva restringimento ed ipoelasticità della parete esofagea per tutta la circonferenza senza evidente infiltrazione: si riesce con difficoltà a procedere ed in sede cardiale, sulla parete anteriore, si reperta ampia lesione necrotica di circa 2 cm. già più volte in precedenza descritta che marginalmente, solo in un punto, presenta area di mucosa iperemia con probabili segni di recente sanguinamento. Si esplora il cavo gastrico esente da lesioni.
Iperemia della mucosa duodenale con discreta fragilità da contatto. In tutto il tratto esplorato non si osservano segni di sanguinamento in atto.

Valori EMATOCHIMICI PATOLOGICI:
GR 2260000-2900000;
Hb 6.6 gr% - 9 gr%;
Hti20-28%;
VES 50;
Glicemia 146;
Albuminemia: 2.95 gr/dI.
Viene sottoposto ad emotrasfusioni (6 unità) , sospensione dell’alimentazione orale, terapia con ranitidina e.v.(prima) e con omeprazolo per os (dopo alcuni giorni)
9/10/2000 – Il paziente viene dimesso.
15/11/2001—Ricovero ospedaliero in seguito ad episodio epilettico notturno. Eseguita Tc Cerebrale che “”... Dimostra la presenza di una piccola area di ipodensità localizzata a livello della sostanza bianca adiacente il crocicchio ventricolare di sinistra da riferire ad esiti di lesione su base cerebrovascolare ischemica. Apprezzabile una modesta ipodensità diffusa a livello della sostanza periventricolare come per condizione di sofferenza tissutale su base cerebrovascolare ischemica cronica. Non evidenza di lesioni emorragiche. ”
21/11/2001—il paziente viene dimesso.
28/10/2004—Eseguita TC Total Body di controllo:
TORACE: non evidenti nodulazioni e\o aree di consolidamento polmonari di natura sospetta. Ispessimento pleurico scissurale sx in sede basale con risalita dell'emidiaframma sx. Assenza di versamento pleurico.
Fissità con ispessimento concentrico parietale del terzo distale dell'esofago toracico e della giunzione esofago-gastrica, sostanzialmente immodificato rispetto ai precedenti controlli in visione. Non evidenti tumefazioni linfonodali ilo-mediastinichee sottodiaframmatiche. Fegato di normali dimensioni e morfologia, esente da lesioni focali. Vie biliari non dilatate. Colecisti normodistesa con pareti di normale spessore. Non evidenti alterazioni della milza, del pancreas, dei surreni e del rene dx.

 

 

17/1/2007—Eseguita TC Total Body di controllo
REFERTO: TORACE:
Non evidenti alterazioni focali del parenchima polmonare. Non linfoadenopatie ilo-mediastiniche ne' versamento pleurico.
ADDOME E PELVI: Fegato con dimensioni nei limiti, densità parenchimale esente da alterazioni focali. Vie biliari non dilatate, colecisti distesa, alitiasica. Vena porta di calibro regolare e pervia. Surreni con dimensioni e morfologia regolari. Milza nei limiti della norma. Pancreas mal definibile. Reni in sede, rapporto cortico midollare ridotto; cisti renale a sinistra, non ectasia calico pielica. Non evidenti linfoadenopatie interaorto-cavali e lomboaortiche. Vescica simmetricamente distesa con pareti omogenemente ispessite (vescica da sforzo?). Ipertrofia prostatica con disomogenea densità e piccole calcificazioni parenchimali Non linfoadenopatie iliaco-otturatorie.

Il paziente è tuttora vivente e in buone condizioni, si alimenta senza difficoltà.
Attualmente ha ridotto la terapia iniziale ed segue i seguenti trattamenti farmacologici:
Sandostatina Lar 20mg – 1 iniezione intramuscolare ogni 28 gg.
Soluzione di retinoidi – 1 cucchiaio alla mattina a digiuno con
Atiten (vit.D) – 9 gocce assieme ai retinoidi
Melatonina coniugata 2mg – 3 compresse dopo i pasti, ( 9 al dì)
Parlodel 2,5 mg – ¼ di compressa dopo i pasti x 3 volte al dì oltre a:
Luminale - ½ compressa (crisi epilettica)
Enapren 20 – 1 compressa (ipertensione)
Lansox 30 mg – 1 compressa
Plasil 10 – 1 compressa
Venitrin T5 – 1 cerotto
Eutirox 100 – 1 compressa

 

La terapia e il decorso clinico.
 

DISCUSSIONE
 

La terapia biologica neuro-immuno-endocrina del Prof Luigi Di Bella (MDB) ha lentamente e progressivamente ottenuto una risposta obiettiva completa, in assenza di tossicità, attraverso un meccanismo d’azione recettoriale, differenziante, apoptotico e antiproliferativo, antiangiogenico con criteri, finalità e meccanismi d’azione totalmente difformi dalle consuete terapie citotossiche e citolitiche, dimostrando di potersi sostituire all’intervento chirurgico, alla radioterapia, e alla chemioterapia che notoriamente non ha alcun potere di eradicare i tumori solidi. In questo caso, per l’estesa diffusione neoplastica extraesofagea con voluminose adenopatie disseminate in ambito mediastinico ed addominale, e l’estensione periesofagea, oltre che al diaframma, retroperitoneo , stomaco e pancreas, era stata esclusa una soluzione chirurgica. La risposta obiettiva al MDB (Metodo Di Bella) si è estesa alla risoluzione completa della lesione esofagea e delle sue diramazioni.
 

La perdita di differenziazione e la proliferazione, anche se in misura diversa, sono denominatori comuni di tutte le neoplasie.
L’espressione recettoriale ubiquitaria della Prolattina [7, 21], e del GH [10, 35], rappresenta una delle conferme del ruolo mitogeno diretto e generalizzato di queste molecole. La proliferazione cellulare è strettamente dipendente dalla Prolattina, dal GH, massimo fattore di crescita, e da molecole mitogene GH dipendenti, da esso positivamente regolate, come EGF, FGF, HGF, IGF1-2, NGF, PDGF, VEGF, TGF, oltre che da fattori di crescita prodotti dall’apparato gastrointestinale, come VIP, CCK, PG. Sia la proliferazione cellulare fisiologica che neoplastica, avvengono per mezzo di queste stesse molecole, che la cellula neoplastica utilizza in misura esponenziale rispetto a quella sana.
Antidoti biologici del GH, come Somatostatina e analoghi, non riducono solo l’espressione e la trascrizione di fattori di crescita altamente mitogeni, come IGF1-2 [9,28,61], EGF [64], FGF [47], ma estendono la loro regolazione negativa ai rispettivi recettori con evidenti riflessi antiproliferativi, e antiangiogenici [1, 4, 17, 25].
E’ noto come l’asse GH-IGF1 abbia una determinante influenza sullo sviluppo biologico neoplastico.
Gli IGFR rispondono mitogenicamente a IGF. L’effetto soppressivo della SST e analoghi sui livelli sierici di IGF1, è sia diretto, attraverso l’inibizione del gene di IGF, che indiretto, mediante la soppressione del GH e pertanto della sua induzione epatica di IGF1. Momenti essenziali dell’angiogenesi, passaggio essenziale della progressione neoplastica, come la cascata dei monociti [73], l’interleukina 8, fattori di crescita essenziali e sinergici per lo sviluppo dell’angiogenesi, come il VEGF, TGF, IGF1, FGF, HGF, PDGF, sono negativamente regolati da Somatostatina e analoghi [1, 4, 9, 14, 25, 68, 69, 72].
L’inibizione dell’angiogenesi indotta dalla SST è sinergicamente potenziata da MLT [11, 12, 36], Retinoidi [31,42,45], vitamina D3 [32,44], Vitamina E [52,63,65] Vitamina C [8,19,51], inibitori prolattinici [68], componenti della matrice extracellulare [37,57] . Ugualmente l’effetto citostatico, antiproliferativo, antimetastatico della Somatostatina è efficacemente sinergizzato dagli altri componenti del MDB: Retinoidi [56,58] MLT [33,41] Vit D3 [5,24] Cabergolina e Bromocriptina ( inibitori prolattinici) [17,7] Glucosamina solfato, condroitinsolfato solfato, componenti della matrice extracellulare [6,59] Vit E [22,43,52,63,67] Vit C [8,19,51] È stato dimostrato il rapporto causale tra espressione recettoriale del GH e induzione e progressione tumorale, rilevando istochimicamente concentrazioni di GHR nettamente superiori nei tessuti tumorali, rispetto ai fisiologici, evidenziando il potente ruolo mitogeno del GH con indice proliferativo dose dipendente[35]. Esso è sia diretto, recettoriale, che indiretto, attraverso l’induzione dell’espressione epatica di IGF1, GH dipendente.
L’asse GH-IGF1 ha un ruolo determinante sul comportamento biologico di molte neoplasie. In un’elevatissima e subtotale percentuale di varietà di cellule neoplastiche sono stati individuati recettori IGF1, che rispondono mitogenicamente al ligando.
La Somatostatina esercita l’attività antiblastica sia direttamente, attraverso l’inibizione dell’espressione del gene IGF1, che indirettamente, mediante la soppressione del GH, da cui dipende l’increzione di IGF1 [61]. Ampiamente documentata è anche l’attività inibitoria della SST su un altro potente fattore di crescita mitogeno, EGF, attraverso molteplici meccanismi: - inibizione dose dipendente della fosforilazione tirosinica indotta dall’attivazione di EGFR da parte di EGF [49]; - riduzione di EGFR nelle cellule tumorali [64]; - riduzione dell’espressione di EGF [22]; - abbattimento della concentrazione plasmatica di EGF [9]. Mitogeni prodotti dall’apparato gastrointestinale, come VIP, CCK, PG, sono potentemente inibiti dalla somatostatina e/o octreotide [28], la cui efficacia è potenziata attraverso un meccanismo sinergico fattoriale con gli altri componenti del MDB. La letteratura ha pertanto confermato i meccanismi d’azione antineoplastici differenzianti e antiproliferativi, antiangiogenetici e antimetastatici di tutti i componenti del MDB.
In questo caso gli esami ematochimici non hanno evidenziato danni, o tossicità, indotti dal MDB. Il risultato obiettivo, in assenza di tossicità, mediante la riduzione lenta e progressiva fino alla scomparsa delle estese lesioni neoplastiche iniziali, delle adenopatie, insieme al blocco di ogni progressione loco regionale o disseminazione metastatica, evidenzia l’efficacia di questa multiterapia ed è conforme ai positivi risultati già pubblicati sull’uso di questo metodo nei LNH a basso grado e carcinomi polmonari al 3° e 4° stadio.
Il MDB, senza necessità di ricovero ospedaliero e neppure di day hospital, in assenza di tossicità ha recuperato la funzionalità esofagea, il trofismo e funzionalità di organi e tessuti, consentendo, a distanza di tredici anni, una qualità di vita fisiologica e attiva, fino all’età di 84 anni.
Si può ragionevolmente ipotizzare pertanto che l’applicazione precoce, e come terapia di prima linea di questo metodo, in un organismo non debilitato dagli effetti tossici, mutageni e immunodepressivi della chemio-radioterapia, potrebbe conseguire risultati decisamente più rapidi.
Riteniamo utile segnalare il caso per invitare ad un maggiore interesse, studio e approfondimento sulle possibilità aperte in oncologia dalla terapia immunoneuroendocrina, biologica e recettoriale MDB.
 

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